作者：衛生福利部台南醫院 胃腸內科 鄭維鈞 醫師

非常精彩實用的課程

參加新思惟健保資料庫工作坊，應該是我今年參加的所有課程和演講中，最有意義的一堂課。畢竟從程式操作、整合資料分析、到論文發表，能夠在七個半小時從頭到尾深入淺出的講解和 hands-on experience，實在是一堂非常精采精實的課。

課堂所提供的指定論文，能夠清楚的展現出健保資料庫的強項。單純的研究設計，descriptive statistics，只要 focus 在回答一個問題，而這個問題正好過去缺乏資料，只有小規模單中心經驗（即便是學界大老多年所累積的經驗及 cohort）的例子。因此這個研究，搏得學界的目光，成功發表在學門頂尖的journal。確實，這是十分亮眼的成果。

台灣也能產出高水準的醫學論文

最後由吳昭慶醫師分析高分健保資料庫論文，為何高分的剖析中，引用了一篇目前台灣健保資料庫發表最高分的文章，即吳俊穎教授 2012 年 JAMA 的paper「Association Between Nucleoside Analogues and Risk of Hepatitis B Virus–Related Hepatocellular Carcinoma Recurrence Following Liver Resection」，由於是我的本門學科，上了一天如此精彩的健保資料庫論文剖析，自然也想要小試一番身手，從胃腸科的角度出發，看看頂尖的健保資料庫研究達到了什麼樣的水準。

事實上，吳俊穎教授在我們胃腸肝膽科的學界是十分有名的人物。參閱他的論文可以發現，他的臨床研究幾乎都專注在健保資料庫相關的研究，包括這一篇JAMA，在胃腸肝膽科的學界也常常被引用。利用健保資料庫，能夠同時在Gastroenterology（胃腸科系）、Gut（胃腸科系）和 Hepatology（肝臟學）等十分以上的 journal，都能有頂尖發表，這在 GI 的 field 也是絕無僅有的例子。

而這篇文章的幾個亮點，從題目出發，便可看出端倪。Nucleoside analogue (NA) 這一類的藥物，是肝臟醫學近二十年來發展的重點。NA 藉由阻斷 B 肝病毒的複製，而得以直接抑制 B 肝病毒的病毒量，達到阻止甚至逆轉肝炎肝硬化肝癌病程的效果，這在許多大型 cohort 及 clinical trial 已得到充分證實。但在已經得到肝癌的患者，是否能減少肝癌再發，過去只有小規模的觀察性研究，且僅有的三四個 case number 百人以下研究中，得到的結論還不一致。

這是因為使用 Nucleoside analogue（尤其是健保規定），需要病人達到一定程度的肝炎（e 抗原陽性或陰性需三個月以上，且半年內 ALT 需有兩次兩倍以上的異常，且病毒量需達一定的程度；或發生黃疸 PT 延長等失代償狀態；或發生肝硬化），方可得到健保給付。

JAMA 論文的巧妙之處

所以，大體而言，得到藥物治療的病人病情較嚴重（但吃藥後絕大多數一年後可將病毒壓抑殆盡），而未得到藥物治療的病人肝炎較輕微（卻仍有病毒存壓），這樣 competing 的臨床條件，當 case number 不夠到或族群挑選不好時，無論看哪一種預後，都容易發生 bias。卻也正是這種議題，利用健保資料庫的全人口 case number，無論結果為何，editor 都無法不刊登，因為這是台灣健保全人口的研究結果。

而這個題目的巧妙，在於 inclusion 的 case 是可以用健保資料庫精確挑選的。

這個研究使用重大傷病檔串聯住院檔，找出診斷為 Hepatocellular carcinoma (HCC) 有重大傷病的病人 2003/Oct/1 後的第一次住院。排除掉2003/Oct/1 前即已接受過 liver resection 的病人及未接受手術的病人。找到了有 HCC 診斷並接受 liver resection 的病人。

換言之，便是可開刀，且開完刀後治癒的（當然配合排除了開刀三個月內第二次開刀，沒開乾淨或莫名其妙 complication）的病人。從這些病人中，排除無 B 肝或 B 肝合併 C 肝的病人，或術前已接受超過三個月 NA 治療的病人，再排除追蹤不滿三個月的病人，便得到 cohort 的 4569 個病人。

當然開刀不是唯一治療 HCC 的方法，卻是唯一治癒並得到病理檢體確診的方法，再加上重大傷病卡的加持，因此可以安全的說，這 4569 個病人一定是 HCC 且開完刀後確實治癒。

清楚的介入定義

而 intervention 的部份，則串聯用藥檔，在所有病人的用藥資料中，找出其中 518 人在追蹤期間有接受 NA 治療，4051 位則沒有。若病人有接受 NA 治療，則追蹤期間從接受 NA 治療開始算起，若沒有接受 NA 治療，則從術後第一天算起。

Outcome 的部份，則選取病人因 HCC 再次住院並接受治療的病人，包含接受手術、肝栓塞、射頻燒灼、酒精注射或移植的病人。雖然只有切肝或移植才是 curative treatment，但病人住院主診斷是 HCC 且接受上述任何一種 curative or non-curative treatment，都可視為病人復發並再次接受治療。

bias 的預防與校正

利用這樣的方法得到了精確的 inclusion、exclusion 和 intervention，自然能夠成功。而這過程中成功利用了健保資料庫的最大的強項：和錢有關的，幾乎不會有錯。所以健保資料庫中，intervention（手術或高價位的治療）是準確的，藥物相關資訊是準確的。此外，在健保資料庫中，重大傷病原則上是可信的，其中癌症的重大傷病又最為可信，因為絕大多數都要病理切片或非常明確的影像才能夠通過。

到這裡看起來，既然已經串了重大傷病檔、住院費用清單檔，加上門診處方治療明細檔和特約藥局處方調劑明細檔，接下來的部份便可以整理出大量的相關risk factor。利用相關診斷，病人的 cirrhosis、hypertension、DM、peptic ulcer、COPD、CAD、CVA、Renal failure、hypercholesterolemia 等等，便可以整理出來放入 model。

可能影響預後的藥物治療，如 statin、NSAID、metformin 等，也可以抓出來分析。在這樣的完整分析後，所得到的結論自然就更加令人信服。

清楚明顯的結論

而就結果而言，這個研究發現，即使有接受 NA 治療的病人，理論上肝炎病情較嚴重，但接受 NA 治療仍可有效減少 HCC 的復發（這在學界上是一個政治正確的結論，畢竟在如此困難的 setting，仍能夠證明藥物治療有效，對藥廠、醫界、病人三方，都是樂見的結論）。以健保資料庫所能提供的 case number、能夠提供完整 risk factor 分析（即使在標準收案的 cohort 及 case control study 能得到如此完整的 comorbidity 也是相當難得）、並且這樣的臨床問題不可能利用 RCT 研究，綜合來說，當然是上 JAMA 的不二論文。

期待寫出精采的論文

不過 high 完了之後，還是得要冷靜下來。畢竟可想而知，這一篇 JAMA 當然是運用了許多資源及大量的人力物力才能作出的結果。身為年輕資源缺乏的醫師，當然不可能一步登天。

這個工作坊開拓了我的眼界，對健保資料庫增加了見識。當然健保資料庫資料豐富，這次工作坊讓我取得了探勘它所需要的基本工具。接下來當然希望能早日開始動手，希望很快，自己也有機會作出一篇精彩的健保資料庫 paper。

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