健保資料庫研究的種類

問：健保資料庫的研究設計 (study design)，看到好多種：cohort、nested、matched……都看不懂，該如何正確選擇呢？

答：這是流行病學很重要的課題，不局限於健保資料庫。依照個人研究主題，沒有所謂「正確」的選擇。

cohort study（世代追蹤法）：最傳統的觀察性研究，目前健保資料庫很大一部分都屬於這種研究設計。利用長期觀察、量大的特性，我們把病患區分成有吃藥、沒吃藥兩種，然後觀察其後續的療效(死亡率、中風、副作用) ，但如果碰到罕見疾病等，就必須延長追蹤時間，成本較高。

Case-control study（病例對照研究）：以有病的人為對象，選取一組沒病的為對照組，比較兩組在暴露經驗上有無不同。常見的缺點是沒有辦法確定因果，無法得知發生率。

Nested case-control study （嵌入型病例對照研究）：在 cohort 中 以 case-control 的概念比較治療效果，結合上述兩點優點，可以理解為「能判斷因果的病例對照研究」或是「可以處理罕見疾病的世代追蹤」。

Matching （配對）：就像是 Randomized control trial 的 Randomization 過程，可用來「減少觀察性研究（例如：健保資料庫研究）的選擇性偏差」。

進一步閱讀，建議參考這篇：

http://www.bmj.com/content/344/bmj.e4209

樣本＝母群體，適合哪種統計方法？

問：傳統統計方法都是因為目前研究都是隨機抽樣，樣本小於母體所發展，使用健保資料庫，以台灣來說，便是樣本=母體；醫學上使用何方法統計較適合？

答：這是相當有深度的問題，我們還是要定義一下，何謂母體 (population)？

這與我們的研究有很大的關係，如：我們想利用台灣地區 2300 萬人 1996-2004 年的資料，評估台灣地區兒童開刀後疝氣的發生率。

我們希望研究結果不只能夠適用於 1996-2004 年，更希望這是個因果關係，所以我們套用迴歸模型，我們利用「1996-2004 年的資料」去推測「古往今來的兒童」。

在這個例子中，「古往今來的兒童」比較像是母體 (population)，我們就算用了「1996-2004 年台灣所有小朋友的資料」，嚴格來說還是必須稱之為樣本 (sample)。

Chen YC, Wu JC, Liu L, Chen TJ, Huang WC, Cheng H. Correlation between ventriculoperitoneal shunts and inguinal hernias in children: An 8-year follow-up. (放置大腦導水管可能增加小兒腹股溝疝氣發生率) Pediatrics 2011;128(1):e121-6. [SCI] [PMID:21690112]

您提到的應該是指當樣本數過大時，任何微小的差異都會變得顯著的問題，姑且稱之為 large sample size problem。

傳統的推論模式建築於虛無架設 (null hypothesis) 之上，如果虛無假設的機率小於  0.05，就推翻虛無假設，稱之為顯著。

以一個 80 case vs 80 control 的族群，odds ratio = 1.7, p value = 0.11 （被認為不顯著），但是當數目增加為 160 case vs. 160 control 時，odds ratio 一樣是 1.7 ，但是 p value = 0.02 （顯著），

因此一般來說，流行病學家建議是忘記 p < 0.05 的迷思，應該同時報告 effect size 與 confidence interval。

健保資料庫研究最常用的統計方法？

問：分析健保資料庫的時候，最常用到的統計/檢定方法為何？

答：目前最常用的統計，不外乎 Multiple logistic regression （多元邏輯斯迴歸），或者是 Cox regression（存活分析），我們課程所使用的 MedCalc 有很貼心的線上手冊說明。

http://www.medcalc.org/manual/logistic_regression.php

http://www.medcalc.org/manual/cox_proportional_hazards.php

如何避免 bias？

問：同樣的問題，會因為不同的統計方式可能有不同的結果，或者用了錯誤的方法得到錯誤的結果，如何避免看不懂或看不出來的 bias？

答：理論上，如果自己看不懂，或看不出來的 bias，是不可能看懂或看出來的 （繞口令嗎？XD）。

醫學是個觀察的科學，所以，我們在正式開始之前，要多閱讀別人的好論文，也從被批評的論文中，多思考邏輯上的缺誤，才能避免我們一下手就犯錯。

但別擔心，研究之路沒有人天生就會。所以課程設計，就是從「指定論文」的閱讀開始學習，帶著大家走過一次，並提供多次提問機會。

等大家獨立上路了，也可以繼續從 reviewer 的意見中學習，逐漸邁向高 impact factor 之林。

健保資料庫的方法學偏差

問：目前分析健保資料庫的統計方法、方法學上有哪些缺陷？有哪些方法學上的問題是未來需要再研究與突破的？

答：在方法學上，最顯而易見的問題就是選擇性偏差 (selection bias)。

例如：某癌症，可以開刀，不能開刀的，就吃藥治療。我們可以直接將病患區分成：「開刀族群」與「吃藥族群」，來比較開刀的好嗎？

不行的。很明顯，開刀族群一定是醫師和病患都覺得開刀比較好才會開刀，這樣開刀族群的效果就會被過分強調 （過好）。

現實生活中，我們應該找一群「本來應該開刀但是沒有開刀」的族群與「開刀族群」來做比較，才能證明開刀比較好。在比較族群的選擇上要特別注意，如果找不到好的比較族群，就必須仰賴複雜的研究設計，或是「配對」等方法才能正確的評估治療好壞。

另外，隨著健保資料庫逐漸廣為使用，很多研究者會利用世代追蹤 (cohort study) 來評估藥物的效果，immortal bias 將越來越常見，請務必要避免。

例如，為了比較年齡與諾貝爾獎的關係，我們把世界上的人區分成兩組，諾貝爾獎得主組與一般人，算一算平均歲數發現，諾貝爾獎得主組平均年齡比一般人高，而且具有統計顯著，得到結論年紀越大，越容易得諾貝爾獎。這當然是很明顯的錯誤，因為要活得夠久才會得到諾貝爾獎。

不只台灣，隨著資料庫文章越來越多，這種偏差也越來越常見。

BMJ 2010 年有一篇很好的文章，知名的台灣部落格 the New England Journal of Stupid 也寫過一篇中文說明。

如何克服審稿者的批評？

問：獨立作業，如何克服審稿者的批評？難道還是要再去找老師幫忙？

答：來自 reviewer 的批評永遠都存在，無論基礎研究、臨床研究、或是健保資料庫研究都有欣賞你的 reviewer 或是討厭你的 reviewer。通常比較好的雜誌，審查相對比較公平，但人都難免有好惡，也就難免有點偏心。克服審查者批評的原則有兩項：

1. 盡可能滿足 reviewer 的要求。仔細面對 reviewer 的問題，好的雜誌審稿者不會無的放矢，誠實面對自己研究的弱點，尋求解套，若無法完全依照 reviewer 的建議修改，至少也要提出次佳的替代方案，讓人家感受到我們的誠意。
2. 針對無法同意的批評「引經據典」的回覆。最好用該領域其他知名專家的論文來支持你的論點，權威人士都贊成我的理論了，你這位 reviewer 總不能連專家一起否定。

真的想找指導教授設法也可以，但是要確定老師很清楚你的研究內容，通常還是主要研究者最清楚自己論文的優缺點。

評估手術「預後」的寫作技巧

問：評估手術效果「預後」的資料寫作技巧

答：預後是大家最想知道的事，不論是某個疾病、某類藥物、某種手術等，但這也最難，因為這是在設法「預測未來」的事。

通常我們建議提供足夠的追蹤時間，至少要能說服大多數治療該疾病之醫師，這會因疾病及治療方式而有很大的個別差異，例如腦癌手術就需要討論 2-5 年內的復發率和存活率；但腰椎椎間盤凸出造成坐骨神經痛，開刀後馬上就知道疼痛是否解除。

健保資料庫友善期刊

問：健保資料庫分析相關論文投哪一類的期刊比較容易被接受？

答：不限，跟所有的研究論文一樣。依據分析的主題不同、嚴謹度、實驗設計，而有相對合適 （容易刊登）的期刊，目前台灣健保資料庫文章刊登從 impact factor 零點幾分的，到 impact factor  = 30 的 JAMA 等級都有。

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